Cobalamin (Vitamin B12) – Definition, Synthese, Resorption, Transport und Verteilung

In der medizinischen Literatur werden unter dem Begriff Vitamin B12 alle vitaminwirksamen Cobalamine (Cbl) zusammengefasst, deren Grundgerüst aus einem fast flachen Corrin-Ring-System, eine porphyrinähnliche Verbindung mit vier reduzierten Pyrrolringen (A, B, C, D) und einem zentralen Cobaltatom, besteht. Das zentrale Cobaltatom ist fest an den vier Stickstoffatomen der Pyrrolringe und alpha-axial an dem Stickstoff des 5,6-Dimethylbenzimidazol gebunden, das für die Vitaminfunktion der Cobalamine ausschlaggebend ist.

Beta-axial kann das Cobaltatom mit verschiedenen Resten substituiert sein, wie mit:

• Cyanid (CN^-) – Cyanocobalamin (Vitamin B12)
• Einer Hydroxygruppe (OH^-) – Hydroxocobalamin (Vitamin B12_a)
• Wasser (H₂O) – Aquocobalamin (Vitamin B12_b)
• Stickstoffdioxid (NO₂) – Nitrocobalamin (Vitamin B12_c)
• Einer Methylgruppe (CH₃) – Methylcobalamin (Coenzym)
• 5´-Desoxyadenosyl – 5´-Desoxyadenosylcobalamin (Adenosylcobalamin, Coenzym).

Von den aufgeführten Derivaten (Abkömmlingen) spielen nur Cyanocobalamin, das synthetisch hergestellt wird, und Hydroxocobalamin, welches die physiologische Depotform darstellt, therapeutisch eine Rolle. Diese werden im Organismus zu den physiologisch aktiven Formen Methylcobalamin und Adenosylcobalamin umgewandelt [1, 2, 6, 8, 11-14].

Synthese

Die Vitamin B12-Synthese ist sehr komplex und findet ausschließlich in bestimmten Mikroorganismen statt. So trägt speziesspezifisch – bei verschiedenen Tierarten – die enterale Synthese (Bildung durch die Darmflora) mehr oder weniger zur Deckung des Vitamin B12-Bedarfs bei. Während bei Herbivoren (Pflanzenfressern) die enterale Eigensynthese – beziehungsweise gastrointestinale Synthese bei Wiederkäuern (Bildung durch die Pansen- beziehungsweise Darmflora) – völlig ausreichend ist, vermögen Carnivoren (Fleischfresser) ihren Bedarf nicht nur über die Synthese durch die Darmflora, sondern zugleich durch die Vitamin B12-Zufuhr mit dem Fleisch zu decken [1, 2, 7, 12, 14].

Für den Menschen ist das von der Dickdarmflora gebildete Vitamin B12 nicht ausreichend nutzbar. Aus diesem Grund ist der Mensch auf die zusätzliche Aufnahme des B-Vitamins mit der Nahrung angewiesen [2, 12, 14]. Der tägliche Vitamin B12-Bedarf liegt bei 3 bis 4 µg pro Tag, die Reserven reichen für 1-2 Jahre.

Resorption

In Lebensmitteln liegt Vitamin B12 an Proteine gebunden oder in freier Form vor. Gebundenes Nahrungscobalamin wird im Magen durch Magensäure und Pepsin (Verdauungsenzym) aus seiner Proteinbindung gelöst und größtenteils an Glykoproteine, sogenannte Haptocorrine (HC) oder R-Binder-Proteine, die von Speicheldrüsen und Magenschleimhautzellen sezerniert (abgesondert) werden, angelagert. Beim frei vorliegenden Nahrungscobalamin erfolgt die Anlagerung an HC bereits im Speichel [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14].
Der Cbl-HC-Komplex gelangt in den oberen Dünndarmabschnitt, wo es unter Einwirkung von Trypsin (Verdauungsenzym) und einem alkalischen pH-Wert zur Spaltung des Komplexes und zur Bindung von Vitamin B12 an ein von den Belegzellen der Magenschleimhaut gebildetes Glykoprotein, dem sogenannten Intrinsic Factor (IF) kommt [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14].
Der Cbl-IF-Komplex wird zum distalen Ileum (unteren Dünndarmabschnitt) transportiert und dort energieabhängig über Calcium-abhängige Endozytose (Membrantransport) in die Mukosazellen aufgenommen. Dieser Prozess erfolgt durch spezifische Rezeptoren (Bindungsstellen) und Proteine einschließlich Cubilin (CUBN) und Megalin (LRP-2) sowie das Amnionless (AMN) und rezeptorassoziierte Protein (RAP), die als Komplex in den Mikrovilli-Membranen der ilealen Enterozyten (Epithelzellen des unteren Dünndarms) lokalisiert sind [5].
Intrazellulär (innerhalb der Zelle) kommt es in den Endosomen (Membranvesikeln) durch Absenkung des pH-Wertes mittels Protonen-Adenosintriphosphat (ATP)asen (ATP-spaltenden Enzymen) zur Dissoziation (Zerlegung) des Cbl-IF-Rezeptor-Komplexes. Während die abgespaltene Cubilin-Megalin-Verbindung über Vesikel zur apikalen (dem Darminneren zugewandten) Zellmembran zurückkehrt, reifen die Endosomen zu Lysosomen (Zellorganellen) heran, in denen durch weitere pH-Wert-Erniedrigung die Freilassung des Cobalamins aus seiner Verbindung beschleunigt wird. Es folgt die Bindung von freiem Vitamin B12 an das Transportprotein Transcobalamin-II (TC-II) in sekretorischen Vesikeln, die den Cbl-TCII-Komplex beziehungsweise Holotranscobalamin-II (HoloTC) über die basolaterale (dem Darminneren abgewandte) Membran ins Blut entlassen [1, 5, 7, 9, 12].

Die IF-vermittelte Vitamin B12-Resorption beträgt nur maximal 1,5-2,0 µg pro Mahlzeit, da die Inkorporationskapazität (Aufnahmevermögen) der Ileummukosa (Schleimhaut des unteren Dünndarms) für den Cbl-IF-Komplex limitiert (begrenzt) ist. Etwa 1 % des Nahrungscobalamin gelangt ohne vorherige Bindung an IF durch einen unspezifischen Mechanismus über den Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm-Trakt) oder Schleimhäute in den Blutstrom. Bei einer oralen Vitamin B12-Aufnahme oberhalb einer physiologischen Zufuhrmenge von circa 10 µg gewinnt die IF-unabhängige, passive Cobalaminresorption zunehmend an Bedeutung. So werden beispielsweise nach oraler Verabreichung von 1.000 µg Vitamin B12 von der insgesamt resorbierten Cobalaminmenge von 10,5 µg nur 1,5 µg (14 %) IF-abhängig und bereits 9 µg (86 %) IF-unabhängig über passive Diffusion aufgenommen. Der passive Resorptionsweg ist im Vergleich zum energieabhängigen Transportmechanismus jedoch lange nicht so effektiv, weshalb die absorbierte Gesamtmenge mit steigender Cobalamindosis absolut zwar steigt, relativ jedoch sinkt [1-3, 8, 12, 13].

Transport und zelluläre Aufnahme

Der Cbl-TCII-Komplex gelangt über die portale Zirkulation in die Blutbahn und von dort aus zu den Zielgeweben. Die zelluläre Aufnahme von HoloTC erfolgt durch Megalin (LRP-2)- und TC-II-Rezeptor-vermittelte Endozytose (Membrantransport) in Anwesenheit von Calciumionen [5]. Intrazellulär wird TC-II in den Lysosomen (Zellorganellen) proteolytisch (enzymatisch) abgebaut und Vitamin B12 in Form von Hydroxocobalamin mit einem dreiwertigen Cobaltatom (OH-Cbl³⁺) ins Zytosol freigesetzt. Unter Abspaltung der OH-Gruppe kommt es zur Reduktion von Cbl³⁺ zu Cbl²⁺. Dieses wird einerseits durch S-Adenosylmethionin (SAM, universeller Methylgruppendonator) methyliert und als Methylcobalamin an die Apo-Methioninsynthase (Enzym, das Methionin aus Homocystein regeneriert) gebunden, was zu deren enzymatischen Aktivierung führt.
Andererseits gelangt Cbl²⁺ in das Mitochondrium („Energiekraftwerk“ der Zelle), wo es zu Cbl¹⁺ reduziert und durch Adenosyltransfer von ATP (universeller Energieträger) unter Abspaltung von Triphosphat zu Adenosylcobalamin umgewandelt wird. Es folgt die Bindung von Adenosylcobalamin an die Apoenzyme L-Methylmalonyl-Coenzym A (CoA)-Mutase (Enzym, das beim Abbau von Propionsäure L-Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA umwandelt) und L-Leucinmutase (Enzym, das den Abbau der Aminosäure Leucin durch die reversible Umwandlung von alpha-Leucin zu 3-Aminoisocapronat (beta-Leucin) einleitet), wodurch diese katalytisch aktiviert werden [3, 8, 12].

Verteilung im Körper

TC-II enthält 6-20 % des im Plasma zirkulierenden Vitamin B12 und ist die metabolisch aktive Vitamin B12-Fraktion. Es weist eine relativ kurze biologische Halbwertszeit von ein bis zwei Stunden auf. Aus diesem Grund sinkt HoloTC bei ungenügender Vitamin B12-Resorption rasch unter den Normalwert und eignet sich zur Frühdiagnostik eines Vitamin B12-Mangels.
An Haptocorrin, auch als TC-I bezeichnet, sind 80-90 % des Plasmacobalamins gebunden – Holohaptocorrin. Dieses trägt im Gegensatz zum TC-II nicht zur Versorgung peripherer Zellen mit Vitamin B12 bei, sondern transportiert peripher überschüssiges Cobalamin zur Leber zurück und ist deshalb die metabolisch wenig aktive Fraktion. Da TC-I eine biologische Halbwertszeit von neun bis zehn Tagen aufweist, fällt es bei unzureichender Vitamin B12-Versorgung nur langsam ab und ist somit ein später Indikator für einen Vitamin B12-Mangel.
TC-III ist das R-Binder-Protein der Granulozyten (eine Gruppe der weißen Blutkörperchen) und eine überaus kleine Fraktion. Es gleicht in seiner metabolischen Funktion dem TC-I [8, 9].

Hauptspeicherorgan für Vitamin B12 ist die Leber, in der etwa 60 % des körpereigenen Cobalamins deponiert werden. Zu etwa 30 % ist das B-Vitamin in der Skelettmuskulatur gespeichert. Der Rest entfällt auf die übrigen Gewebe wie Herz und Gehirn. Der Gesamtkörperbestand beträgt 2-5 mg [2, 3, 12, 13].

Vitamin B12 ist das einzige wasserlösliche Vitamin, das in nennenswerten Mengen gespeichert wird. Die relativ hohen Körperbestände und die geringe Turnoverrate (Umsatzrate) von Vitamin B12 (2 µg/Tag) sind Ursache dafür, dass sich ein Vitamin B12-Mangel erst nach Jahren klinisch bemerkbar macht. Aus diesem Grund entwickeln strenge Vegetarier trotz cobalaminarmer Ernährung erst nach 5-6 Jahren Vitamin B12-Mangelerscheinungen. Bei Patienten mit Erkrankung oder operativer Entfernung des Magens oder terminalen Ileums (unteren Dünndarmabschnitts), kann es jedoch schon nach 2-3 Jahren zu einer Mangelsituation an Vitamin B12 kommen, da weder Nahrungscobalamin resorbiert noch biliär (über die Galle) ausgeschiedenes Vitamin B12 rückresorbiert werden kann [1-3, 7, 10, 12, 13].

Ausscheidung

Aufgrund eines effektiven enterohepatischen Kreislaufs (Leber-Darm-Kreislaufs) werden die täglich 3-8 µg mit der Gallenflüssigkeit ausgeschiedenen Cobalaminmengen im terminalen Ileum (unteren Dünndarmabschnitt) rückresorbiert.
Die Vitamin B12-Ausscheidung über die Nieren ist bei normaler Aufnahme sehr gering und liegt bei einer durchschnittlichen täglichen Zufuhr von 3-8 µg Vitamin B12 bei 0,143 % pro Tag [4]. Mit zunehmender Dosis steigt der Anteil des resorbierten Vitamin B12 im Harn durch Überschreitung der Retentionskapazität deutlich an. Nach 1.000 µg verabreichtem Cyanocobalamin werden von den resorbierten 9,6 µg Vitamin B12 noch 94 % (9,06 µg) retiniert und 6 % (0,54 µg) renal (über die Nieren) eliminiert. Mit steigender oraler Dosis sinkt der vom Gesamtkörper retinierte Anteil an resorbiertem Vitamin B12 von 94 auf 47 % und der renal eliminierte Anteil erhöht sich entsprechend von 6 auf 53 % [3, 12, 13].

Des Weiteren wurden die folgenden Fachbücher für die Verfassung dieses Artikels herangezogen [15, 16].

Literatur

1. Bässler KH, Grühn E, Loew D, Pietrzik K: Vitamin-Lexikon für Ärzte, Apotheker und Ernährungswissenschaftler. 3. Auflage. Urban & Fischer, München 2002
2. Biesalski HK: Vitamine, Spurenelemente und Minerale. Indikationen, Diagnostik, Therapie. 3. Auflage, Georg Thieme Verlag, München 2024
3. Biesalski HK, Bischoff SC, Pirlich M, Weimann A (Hrsg.): Ernährungsmedizin. Nach dem Curriculum Ernährungsmedizin der Bundesärztekammer. 5. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2017
4. Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung, Schweizerische Vereinigung für Ernährung: Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. 5. Auflage. In: DGE/ÖGE/SGE/SVE. Umschau- Braus-Verlag, Frankfurt/Main (2013)
5. Dali-Youcef N, Andrés E: An update on cobalamin deficiency in adults. QJM. 2009 Jan;102(1):17-28. doi: 10.1093/qjmed/hcn138.
6. Hahn A: Nahrungsergänzungsmittel. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001
7. Hahn A, Ströhle A, Wolters M. Ernährung. Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. 4. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2023
8. Herrmann W: Hyperhomocysteinämie, B-Vitamin-Mangel und Gefäß- sowie neurodegenerative Erkrankungen. In: Thomas L (Hrsg.), Labor und Diagnose. Indikationen und Bewertung von Laborbefunden für die medizinische Diagnostik. TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt am Main, 2008
9. Herrmann W, Obeid R: Causes and early diagnosis of Vitamin B12 deficiency [Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin B12-Mangel]. Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 680–5.DOI: 10.3238/arztebl.2008.0680
10. Kasper H: Ernährungsmedizin und Diätetik. 10. Auflage. Urban & Fischer Verlag, München 2004
11. Leitzmann C, Müller C, Michel P et al.: Ernährung in Prävention und Therapie. Hippokrates Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart GmbH & Co. KG 2005
12. Pietrzik K, Golly I, Loew D: Handbuch Vitamine. Für Prophylaxe, Beratung und Therapie. Urban & Fischer Verlag, München 2008
13. Schmidt E, Schmidt N: Leitfaden Mikronährstoffe. Orthomolekulare Prävention und Therapie. 1. Auflage. Urban & Fischer Verlag, München 2004
14. Watanabe F: Vitamin B12 Sources and Bioavailability. Exp Biol Med (Maywood). 2007 Nov;232(10):1266-74.
15. Hidgon J, Drake VJ: An Evidence-Based Approach to Vitamins and Minerals. Health Benefits and intake recommendations. 2nd Edition, Georg Thieme Verlag, München 2022
16. Matissek R, Hahn A: Lebensmittelchemie. 10. Auflage, Springer Spektrum Verlag, Heidelberg 2023