Glycitein – Definition, Synthese, Resorption, Transport und Verteilung

Glycitein ist ein sauerstoff (O)-methyliertes Isoflavon (Synonyme: Methoxyisoflavon, -isoflavonoid) und gehört zur großen Gruppe der sekundären Pflanzenstoffe (bioaktive Substanzen mit gesundheitsfördernder Wirkung – "anutritive Inhaltsstoffe") [11, 28].

Chemisch ist Glycitein den Polyphenolen zuzurechnen – eine uneinheitliche Stoffgruppe, die auf der Struktur des Phenols (Verbindung mit einem aromatischen Ring und einer oder mehrerer gebundener Hydroxyl (OH)-Gruppen) basiert. Bei Glycitein handelt es sich um ein 3-Phenylchromanderivat mit der Summenformel C₁₆H₁₂O₅, das zwei Hydroxyl (OH)-Gruppen und eine sauerstoffenthaltende Methyl (OCH₃)-Gruppe gebunden hat. Dessen exakte Bezeichnung lautet 4́,7-Dihydroxy-6-methoxyisoflavon beziehungsweise 7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-6-methoxy-4-chromenon nach der »Internationalen Union für reine und angewandte Chemie« (engl.: International Union of Pure and Applied Chemistry, kurz IUPAC) [11, 15, 18, 25, 33].

Die molekulare Struktur von Glycitein ähnelt der des Steroidhormons 17ß-Östradiol (weibliches Geschlechtshormon). Dies befähigt Glycitein zur Interaktion mit Östrogenrezeptoren (ER) [1, 2, 4, 11, 15, 21, 25, 28]. Es sind zwei humane ER-Subtypen zu unterscheiden – ER-alpha und ER-beta (ß), die die gleiche Grundstruktur besitzen, aber in unterschiedlichen Geweben lokalisiert sind [6]. Während sich die ER-alpha-Rezeptoren (Typ I) hauptsächlich im Endometrium (Gebärmutterschleimhaut), in Brust- und Ovarien (Eierstock)-Zellen, in Testes (Hoden) sowie im Hypothalamus (Abschnitt des Zwischenhirns) befinden [13, 39], sind die ER-ß-Rezeptoren (Typ II) vor allem in Niere, Gehirn, Knochen, Herz, Lunge, Darmmukosa (Darmschleimhaut), Prostata und Endothel (zum Gefäßlumen hin gerichtete Zellen der innersten Wandschicht von Lymph- und Blutgefäßen) nachweisbar [3, 11]. Isoflavone binden bevorzugt an die ER-ß-Rezeptoren, wobei die Bindungsaffinität von Glycitein niedriger ist als die von Genistein, Daidzein und Equol (durch Darmbakterien aus Daidzein synthetisiertes 4´,7-Isoflavandiol) [1, 2, 21, 25]. In-vitro-Studien (Untersuchungen außerhalb eines lebenden Organismus) mit Sojabohnenextrakten zeigen neben einer deutlichen Interaktion mit Östrogenrezeptoren auch eine Affinität (Bindungsstärke) der Isoflavone zum Progesteron- und Androgenrezeptor [11].

Aufgrund des hormonellen Charakters zählt Glycitein zu den Phytoöstrogenen. Dessen östrogene Wirkung ist jedoch um den Faktor 100 bis 1.000 geringer als die des im Säugetierorganismus gebildeten 17ß-Östradiols. Allerdings kann die Konzentration von Glycitein im Körper um ein Vielfaches über der des endogenen (körpereigenen) Hormons liegen [1, 2, 4, 11, 15, 17, 18, 25, 28]. Im Vergleich zu den Isoflavonen Genistein, Daidzein und Equol hat Glycitein eine schwach östrogene Aktivität [33].
Die von Glycitein vorherrschende Wirkung ist sowohl von der individuellen Menge zirkulierender endogener (körpereigener) Östrogene als auch von Anzahl und Typ der Östrogenrezeptoren abhängig. Bei erwachsenen prämenopausalen Frauen (Frauen vor der Menopause), die einen hohen Östrogenspiegel aufweisen, entfaltet Glycitein eine antiöstrogene Wirkung, da das Isoflavon die ER für endogenes (körpereigenes) 17ß-Östradiol durch kompetitive Hemmung blockiert. Im Kindesalter bis zur Pubertät und bei postmenopausalen Frauen (Frauen nach der Menopause), bei denen der Östrogenspiegel erniedrigt ist, entwickelt Glycitein hingegen eine eher östrogene Wirkung [1, 2, 4, 11, 15, 25, 28]. Die gewebetypischen Effekte von Glycitein beruhen unter anderem auf Liganden-induzierten Konformationsänderungen am Rezeptor, die gewebespezifisch die Genexpression und die physiologische Antwort modulieren (verändern) können. In-vitro-Untersuchungen mit humanen Endometrium (Gebärmutterschleimhaut)-Zellen bestätigen das östrogene und antiöstrogene Potential von Isoflavonen an ER-alpha- beziehungsweise ER-ß-Rezeptoren [11, 21]. Demnach ist Glycitein als natürlicher SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) zu klassifizieren [11, 28]. Selektive Östrogenrezeptormodulatoren, wie Raloxifen (Medikament zur Behandlung von Osteoporose), führen zur Hemmung der ER-alpha- und Stimulation der ER-ß-Rezeptoren, wodurch beispielsweise am Knochen östrogenähnliche Effekte (→ Prävention von Osteoporose (Knochenschwund)) und in reproduzierenden Geweben im Gegensatz dazu dem Östrogen antagonisierende (gegenteilige) Effekte induziert (ausgelöst) werden (→ Hemmung des hormonabhängigen Tumorwachstums, wie Mamma- (Brust-), Endometrium-  (Gebärmutterschleimhaut-) und Prostatakarzinom) [1, 2, 14, 21, 23, 31, 32, 38].

Synthese

Glycitein wird ausschließlich von Pflanzen, vor allem von tropischen Leguminosen (Hülsenfrüchten), synthetisiert (hergestellt). Sojabohnen weisen den höchsten Gehalt an Glycitein auf (10-14 mg/100 g Frischgewicht), gefolgt von Tofu (0-5 mg/100 g Frischgewicht) und Sojamilch (0-2 mg/100 g Frischgewicht) [4, 9, 16, 22, 25, 27, 34, 37]. Von allen Isoflavonen der Sojabohne macht Glycitein einen Anteil von etwa 5-10 % aus [33]. Die höchsten Isoflavonkonzentrationen befinden sich direkt in oder unter der Samenschale – dort ist Glycitein um ein Vielfaches höher konzentriert als im Kotyledone (Keimblatt) [11, 16].

In westlichen Ländern ist der Verbrauch von Sojabohnen und daraus hergestellten Produkten traditionell niedrig. So beträgt in Europa und den USA die durchschnittliche Zufuhr an Isoflavonen < 2 mg pro Tag. In Japan, China und anderen asiatischen Ländern werden dagegen aufgrund des traditionell hohen Konsums von Sojaprodukten, wie Tofu (aus Sojabohnen hergestellter Sojaquark beziehungsweise -käse, der bei der Koagulation (Gerinnung) von Sojamilch entsteht), Tempeh (Fermentationsprodukt aus Indonesien, das durch Beimpfung von gekochten Sojabohnen mit verschiedenen Rhizopus (Schimmelpilz)-Arten entsteht), Miso (japanische Paste aus Sojabohnen mit veränderlichen Anteilen von Reis, Gerste oder anderem Getreide) und Natto (japanisches Lebensmittel, das aus gekochten Sojabohnen hergestellt wird, die unter Einwirkung des Bakteriums Bacillus subtilis ssp. natto fermentiert werden), zwischen 25-50 mg Isoflavone pro Tag aufgenommen [7, 20, 28, 35].

Im pflanzlichen Organismus liegt das Phytoöstrogen vorrangig in konjugierter Form als Glycosid (Bindung an Glucose) – Glycitin – und nur zum geringen Teil in freier Form als Aglycon (ohne Zuckerrest) – Glycitein – vor. In fermentierten Sojaprodukten, wie Tempeh und Miso, überwiegen die Genistein-Aglycone, da der Zuckerrest durch die zur Fermentation eingesetzten Mikroorganismen enzymatisch abgespalten wird [8, 11, 16, 29].

Resorption

Die Resorption (Aufnahme) von Glycitein kann sowohl im Dünndarm als auch im Colon (Dickdarm) erfolgen [1, 11, 29].

Während ungebundenes Glycitein über passive Diffusion in die Mukosazellen (Schleimhautzellen) des Dünndarms aufgenommen wird, werden die Glycitein-Glycoside zunächst durch Speichelenzyme, wie die alpha-Amylase, durch Magensäure beziehungsweise durch Glycosidasen (Enzyme, die unter Reaktion mit Wasser Glucosemoleküle abspalten) der Bürstensaummembran der Enterozyten (Zellen des Dünndarmepithels) gespalten, um anschließend als freies Glycitein im Dünndarm passiv resorbiert werden zu können. Die Absorption von glycosidisch gebundenem Glycitein kann auch in intakter Form über den Natrium/Glucose-Cotransporter-1 (SGLT-1) erfolgen, der Glucose und Natriumionen mittels eines Symports (gleichgerichteter Transport) in die Zelle schleust [1, 11, 29, 30].

Im Dünndarm nicht absorbierte Aglycon- und Glycosidformen von Glycitein werden im Colon (Dickdarm) nach Hydrolyse der Glycitein-Glycoside durch beta-Glucosidasen (Enzyme, die unter Reaktion mit Wasser Glucosemoleküle abspalten) verschiedener Bifidobakterien [19] durch passive Diffusion in die Mucosazellen (Schleimhautzellen) aufgenommen. Vor der Resorption können die Glycitein-Aglycone durch mikrobielle Enzyme metabolisiert (verstoffwechselt) werden. Dabei entsteht unter anderem infolge einer Demethoxylation (Abspaltung der OCH₃-Gruppe) von Glycitein das Isoflavon Daidzein, das in Equol (4´,7-Isoflavandiol) umgewandelt werden kann und in dieser oder seiner ursprünglichen Form gemeinsam mit anderen Glyciteinmetaboliten resorbiert wird [4, 11, 29, 30]. Eine Antibiotikatherapie hat negative Auswirkungen sowohl auf die Quantität (Anzahl) als auch auf die Qualität (Zusammensetzung) der Colonflora und kann somit die Metabolisierung von Glycitein beeinträchtigen [24].

Die Bioverfügbarkeit von Glycitein liegt zwischen 13-35 % [11, 28]. Okabe et al (2011) haben die Bioverfügbarkeit von Isoflavonen aus fermentierten (Aglykon-reich) und nicht fermentierten Sojabohnen (Glycosid-reich) untersucht und kamen zu dem Ergebnis, dass freies Glycitein im Vergleich zur glycosidisch gebundenen Form schneller und in größerer Menge absorbiert wird, zu einer signifikant höheren Serumkonzentration und AUC (engl.: Area under the curve, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve → Maß für die absorbierte Menge eines Stoffes und für die Geschwindigkeit der Absorption) führt und eine signifikant höhere Konzentration im Urin aufweist [26]. Neben der chemischen Bindungsform ist die Bioverfügbarkeit von Isoflavonen auch vom Alter abhängig [12]. So ist beispielsweise nach Halm et al (2007) die Absorptionsrate von Glycitein – gemessen an der renalen Exkretionsrate (Ausscheidungsrate der Nieren) – bei Kindern signifikant größer als bei Erwachsenen [12]. Zudem spielt die Anwesenheit von Nahrungsfetten eine wesentliche Rolle. Fettsäuren dienen als Transportmittel lipophiler (fettlöslicher) Moleküle und stimulieren die Ausschüttung von Gallensäuren. Letztere sind im Intestinaltrakt (Darmtrakt) für die Bildung gemischter Micellen (Aggregate aus Gallensalzen und amphiphilen Lipiden) notwendig, die die Aufnahme lipophiler Stoffe in die intestinalen Mukosazellen (Schleimhautzellen des Darms) veranlassen. Da Glycitein lipophil ist, fördert die gleichzeitige Zufuhr von Nahrungsfetten die Resorption des Isoflavons [36].

Transport und Verteilung im Körper

Absorbiertes Glycitein und deren Metabolite gelangen über die Pfortader zur Leber und werden von dort aus zu peripheren Organen und Geweben transportiert [16].

Über die Verteilung und Speicherung von Glycitein im menschlichen Organismus gibt es bislang wenig Erkenntnisse. In Studien mit Ratten, denen radioaktiv markierte Isoflavone verabreicht wurden, konnte gezeigt werden, dass diese bevorzugt in Brustgewebe, Ovarien (Eierstöcken) und Uterus (Gebärmutter) bei weiblichen Tieren und in der Prostata bei männlichen Tieren eingelagert werden [11, 16]. Gilani et al (2011) haben die Gewebeverteilung von Isoflavonen – Daidzein, Equol, Genistein, Glycitein – bei Ratten und Schweinen untersucht und fanden heraus, dass diese sowohl zwischen Geschlechtern als auch zwischen verschiedenen Spezies differiert [10]. So stieg bei männlichen Ratten die Isoflavon-Serumkonzentration nach Verfütterung eines Sojaproduktes signifikant höher an als bei weiblichen Ratten, während sich bezüglich der Leber ein umgekehrtes Bild ergab. Dabei wies Equol im Blutserum, in der Leber und der Brustdrüse der Ratten die höchsten Werte auf, gefolgt von Genistein, Daidzein und Glycitein. Bei den Schweinen waren in der Brustdrüse nur dann nennenswerte Isoflavonkonzentrationen – Daidzein, Equol – nachweisbar, wenn zum Sojaprodukt zusätzlich kristallines Genistein verabreicht wurde [10].

In den Geweben und Organen liegt Glycitein zu 50-90 % als Aglycon vor, der biologisch wirksamen Form. Im Blutplasma ist hingegen ein Aglycongehalt von nur 1-2 % nachweisbar [16].

Die Isoflavon-Plasmakonzentration beträgt bei einer durchschnittlichen Mischkost etwa 50 nmol, während diese mit einer Kost, die reich an Sojaprodukten ist, auf etwa 870 nmol steigen kann [11]. Die maximale Isoflavonkonzentration im Blutplasma konnte circa 6,5 Stunden nach der Aufnahme von Sojaprodukten erreicht werden. Nach 24 Stunden waren praktisch keine Spiegel mehr nachweisbar [28].

Ausscheidung

Um Glycitein in eine ausscheidbare Form zu überführen, wird es der Biotransformation unterzogen [11, 16, 28].

Die Biotransformation findet in der Leber statt und kann in zwei Phasen unterteilt werden:

• In Phase I wird Glycitein zur Erhöhung der Löslichkeit durch das Cytochrom-P-450-System hydroxyliert (Einfügen einer OH-Gruppe)
• In Phase II erfolgt die Konjugation mit stark hydrophilen (wasserlöslichen) Stoffen – dazu wird mit Hilfe von Enzymen Glucuronsäure, Sulfat und die Aminosäure Glycin auf die zuvor eingefügte OH-Gruppe von Glycitein übertragen, wobei es hauptsächlich zur Glucuronidierung von Glycitein kommt [5, 11]

Die konjugierten Glyciteinmetabolite, vor allem Glycitein-7-O-glucuronide, werden primär über die Nieren und in geringem Umfang über die Galle ausgeschieden [5, 11]. Biliär ("die Galle betreffend") sezerniertes (abgesondertes) Glycitein wird im Colon (Dickdarm) durch bakterielle Enzyme metabolisiert und erneut resorbiert. Damit unterliegt das Phytoöstrogen – ähnlich den endogenen (körpereigenen) Steroidhormonen – einem enterohepatischen Kreislauf (Leber-Darm-Kreislauf) [11, 16].

Des Weiteren wurden die folgenden Fachbücher für die Verfassung dieses Artikels herangezogen [40].

Literatur

1. Adzersen KH, Strowitzki T: Endokrinologie der Phytoöstrogene. Hintergrund und klinische Implikationen. Gynäkologische Endokrinologie; 1.2003: 1-11
2. Adzersen KH, Strowitzki T: Phytoöstrogene. Welche Effekte haben sie auf hormonmodulierende Krankheiten? Gynäkologische Endokrinologie; 1, 2003: 15-27
3. Babiker FA, De Windt LJ, van Eickels M et al.: Estrogenic hormone action in the heart: regulatory network and function. Cardiovasc Res. 2002 Feb 15;53(3):709-19.
4. Biesalski HK: Vitamine, Spurenelemente und Minerale. Indikationen, Diagnostik, Therapie. 3. Auflage, Georg Thieme Verlag, München 2024
5. Chen J, Lin H, Hu M: Absorption and metabolism of genistein and its five isoflavone analogs in the human intestinal Caco-2 model. Cancer Chemother Pharmacol. 2005 Feb;55(2):159-69
6. Couse JF, Lindzey J, Grandien K et al.: Tissue distribution and quantitative analysis of estrogen receptor-alpha (ERalpha) and estrogen receptor-beta (ERbeta) messenger ribonucleic acid in the wild-type and ERalpha-knockout mouse. Endocrinology. 1997 Nov;138(11):4613-21.
7. de Kleijn MJ, van der Schouw YT, Wilson PW et al.: Intake of dietary phytoestrogens is low in postmenopausal women in the United States: the Framingham study(1-4). J Nutr. 2001 Jun;131(6):1826-32.
8. Fankhänel S: Soja und Gesundheit. Zusammenfassung des “3rd International Symposium on the Role of Soy in Preventing and Treating Chronic Disease”. Ernährungs-Umschau 03/02 S, 114ff
9. Fletcher RJ: Food sources of phyto-oestrogens and their precursors in Europe. Br J Nutr. 2003 Jun;89 Suppl 1:S39-43
10. Gilani GS, Farmer C, Dyck M et al.: Distribution of Isoflavones in Samples of Serum, Liver and Mammary Glands of Rats or Pigs Fed Dietary Isoflavones. Ann Nutr Metab. 2011;58(3):171-80
11. Hahn A, Ströhle A, Wolters M. Ernährung. Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. 4. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2023
12. Halm BM, Ashburn LA, Franke AA: Isoflavones from soya foods are more bioavailable in children than adults. Br J Nutr. 2007 Nov;98(5):998-1005
13. Hess RA: Estrogen in the adult male reproductive tract: A review. Reprod Biol Endocrinol. 2003 Jul 9;1:52.
14. Horn-Ross PL, John EM, Canchola AJ et al.: Phytoestrogen intake and endometrial cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2003 Aug 6;95(15):1158-64.
15. Kasper H: Ernährungsmedizin und Diätetik. 10. Auflage. Urban & Fischer Verlag, München 2004
16. Kulling SE, Watzl B: Phytoöstrogene. Ernährungs-Umschau 50 (2003) 234-239
17. Lampe JW: Isoflavonoid and lignan phytoestrogens as dietary biomarkers. J Nutr. 2003 Mar;133 Suppl 3:956S-964S.
18. Leitzmann C, Müller C, Michel P, Brehme U, Hahn A, Laube H: Ernährung in Prävention und Therapie. Hippokrates Verlag, Stuttgart 2005
19. Marotti I, Bonetti A, Biavati B et al.: Biotransformation of common bean (Phaseolus vulgaris L.) flavonoid glycosides by bifidobacterium species from human intestinal origin. J Agric Food Chem. 2007 May 16;55(10):3913-9
20. Messina M, Nagata C, Wu AH: Estimated Asian adult soy protein and isoflavone intakes. Nutr Cancer. 2006;55(1):1-12.
21. Mueller SO, Simon S, Chae K et al.: Phytoestrogens and their human metabolites show distinct agonistic and antagonistic properties on estrogen receptor alpha (ER-alpha) and ER-ß in human cells. Toxicol Sci. 2004 Jul;80(1):14-25
22. Munro IC, Harwood M, Hlywka JJ et al.: Soy isoflavones: a safety review. Nutr Rev. 2003 Jan;61(1):1-33.
23. National Cancer Institute: Understanding Estrogen Receptors/SERMs. National Cancer Institute 2015
24. Natural Medicines Comprehensive Database (2004) Soy. Available at: http://www.naturaldatabase.com/monograph.asp?mono_id=975&brand_id=
25. Niestroj I: Praxis der Orthomolekularen Medizin. Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 2000  
26. Okabe Y, Shimazu T, Tanimoto H: Higher bioavailability of isoflavones after a single ingestion of aglycone-rich fermented soybeans compared with glucoside-rich non-fermented soybeans in Japanese postmenopausal women. J Sci Food Agric. 2011 Mar 15;91(4):658-63
27. Reinli K, Block G: Phytoestrogen content of foods - a compendium of literature values. Nutr Cancer. 1996;26(2):123-48.
28. Schmidt E, Schmidt N: Leitfaden Mikronährstoffe. Orthomolekulare Prävention und Therapie. 1. Auflage. Urban & Fischer Verlag, München 2004
29. Setchell KD: Phytoestrogens: the biochemistry, physiology, and implications for human health of soy isoflavones. Am J Clin Nutr. 1998 Dec;68(6 Suppl):1333S-1346S.
30. Setchell KD, Brown NM, Desai P et al.: Bioavailability of pure isoflavones in healthy humans and analysis of commercial soy isoflavone supplements. J Nutr. 2001 Apr;131(4 Suppl):1362S-75S.
31. Setchell KD, Lydeking-Olsen E: Dietary phytoestrogens and their effect on bone: evidence from in vitro and in vivo, human observational, and dietary intervention studies. Am J Clin Nutr. 2003 Sep;78(3 Suppl):593S-609S.
32. Shu XO, Jin F, Dai Q et al.: Soyfood intake during adolescence and subsequent risk of breast cancer among Chinese women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001 May;10(5):483-8.
33. Song TT, Hendrich S, Murphy PA: Estrogenic activity of glycitein, a soy isoflavone. J Agric Food Chem. 1999 Apr;47(4):1607-10.
34. United States Department of Agriculture: USDA Database for the Isoflavone Content of Selected Foods. USDA 2015
35. van Erp-Baart MA, Brants HA, Kiely M et al.: Isoflavone intake in four different European countries: the VENUS approach. Br J Nutr. 2003 Jun;89 Suppl 1:S25-30.
36. Walsh KR, Zhang YC, Vodovotz Y et al.: Stability and bioaccessibility of isoflavones from soy bread during in vitro digestion. J Agric Food Chem. 2003 Jul 30;51(16):4603-9.
37. Watzl B, Leitzmann C: Bioaktive Substanzen in Lebensmitteln. 3. Auflage. Hippokrates Verlag, Stuttgart 2005
38. Wu AH, Wan P, Hankin J et al.: Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian-Americans. Carcinogenesis. 2002 Sep;23(9):1491-6.
39. Yaghmaie F, Saeed O, Garan SA et al.: Caloric restriction reduces cell loss and maintains estrogen receptor-alpha immunoreactivity in the pre-optic hypothalamus of female B6D2F1 mice. Neuro Endocrinol Lett. 2005 Jun;26(3):197-203.
40. Sharma AK, Sharma A: Natural Secondary Metabolites. From Nature, Through Science, to Industry, 1st Edition Springer Verlag, Heidelberg 2024