Mangan – Definition, Synthese, Resorption, Transport und Verteilung

Mangan ist ein chemisches Element mit dem Elementsymbol Mn. Es ist mit etwa 0,1 % das zwölfthäufigste Element der Erdrinde – Hydrosphäre (ober- und unterirdisches Wasservorkommen) und Lithosphäre (Erdkruste einschließlich des äußeren Teils des äußeren Erdmantels) inbegriffen – und nach Eisen und Titan das dritthäufigste Übergangsmetall. Von den möglichen Oxidationsstufen Mn^-3 bis Mn⁺⁷ sind Mn²⁺, Mn⁴⁺ und Mn⁷⁺ am bedeutsamsten. In biologischen Systemen ist Mn²⁺ (Mangan II) neben Mn³⁺ die vorherrschende Form [5, 8, 14, 37].

Mangan ist Bestandteil von > 100 Mineralien einschließlich der Sulfide, Oxide, Carbonate, Silikate, Phosphate und Borate. Mangan-II-Salze sind mit Ausnahme von Manganphosphat und Mangancarbonat meist leicht in Wasser löslich, Manganverbindungen in höheren Oxidationsstufen sind hingegen meist schwerlöslich. Im menschlichen Organismus spielt Mangan als spezifischer integraler Bestandteil bestimmter Enzyme, wie der antioxidativ wirksamen Superoxid-Dismutase (MnSOD, Umwandlung von Superoxidanionen, die endogen im Rahmen der Zellatmung entstehen, zu Wasserstoffperoxid, das durch andere Enzyme zu Wasser reduziert und damit entgiftet wird) und der im Harnstoffzyklus (Umwandlung Stickstoff (N)-haltiger Abbauprodukte, vor allem Ammonium (NH₄⁺) zu Harnstoff, der über die Niere ausgeschieden wird → Entgiftung von Ammoniak (NH₃)) integrierten Arginase (Abbau der Aminosäure Arginin zu Ornithin und Harnstoff), eine wesentliche Rolle. Zudem ist Mangan – entweder durch Konformationsänderung des Proteins oder durch Bindung an das Substrat – als Aktivator beziehungsweise Cofaktor zahlreicher Enzyme, wie der Glycosyltransferase bei der Synthese von Glycosaminoglycanen (linear aus sich wiederholenden Disaccharideinheiten aufgebaute, saure Polysaccharide) beziehungsweise Proteoglycanen (stark glycosylierte Glycoproteine, die aus einem Protein und einem oder mehreren kovalent gebundenen Glycosaminoglycanen bestehen) ein wichtiger Bestandteil der extrazellulären Matrix (Extrazellularmatrix, Interzellularsubstanz, EZM, ECM; zwischen den Zellen – im Interzellularraum – liegendes Gewebe), wie der Knorpel und Knochen [5, 6, 8, 14, 17, 23, 30, 33, 36, 37, 41, 42]. Die Bindung von Mangan (Mn²⁺ bis Mn⁷⁺) an seine Liganden erfolgt bevorzugt über Sauerstoff (Elementsymbol: O) [14].

Mangan ist ein Spurenelement, das einerseits essentiell (lebensnotwendig) ist und andererseits eine hohe Toxizität (Giftigkeit) aufweist, wobei divalentes Mangan (Mn²⁺) toxischer ist als trivalentes (Mn³⁺). Demnach sollte darauf geachtet werden, Mangan in ausreichenden Mengen aber nicht in zu hohen Dosen aufzunehmen [4, 5, 8].

Mangan ist aufgrund seines ubiquitären Vorkommens (lat. ubique: "überall verbreitet") in allen pflanzlichen und tierischen Geweben enthalten, wobei die Fortpflanzungsorgane der Pflanzen am manganreichsten sind [5, 8]. Während in Lebensmitteln pflanzlicher Herkunft, wie Vollkorngetreide, Reis, Leguminosen (Hülsenfrüchte), Nüsse, grünes Blattgemüse, Früchte und Teeblätter, teilweise hohe Manganmengen zu finden sind, ist der Mangangehalt in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs, wie Fleisch, Fisch und Milch, sowie in hochgereinigten Stärke- und Zuckerprodukten meist sehr gering [5, 11, 13, 14, 17, 23, 37, 41, 46].

Resorption

Oral zugeführtes Mangan gelangt in den Dünndarm zur Resorption. Über den Mechanismus gibt es bislang nur wenige Erkenntnisse. Einige Autoren konnten nachweisen, dass sich Mangan mit dem Spurenelement Eisen den gleichen Absorptionsweg teilt. Dementsprechend wird Mangan in Form von Mn²⁺ vorwiegend im Duodenum (Zwölffingerdarm) und Jejunum (Leerdarm) mit Hilfe des Divalenten Metall Transporters-1 (DMT-1), der zweiwertige Übergangsmetalle gemeinsam mit Protonen (H⁺) transportiert, in die Enterozyten (Zellen des Dünndarmepithels) aufgenommen. Dieser Prozess ist energieabhängig und erfolgt nach der Sättigungskinetik [4, 6, 20, 24, 37, 39, 43, 44]. Nach Tallkvist et al (2000) gelangt Mangan (Mn²⁺) – analog zum Eisen (Fe²⁺) – mittels des Transportproteins Ferroportin-1 durch die basolaterale (dem Darminneren abgewandte) Membran der Enterozyten in die Blutbahn [43]. Ob für Mangan neben der aktiven Absorption auch ein passiver Resorptionsmechanismus zur Verfügung steht, bedarf weiterer Untersuchungen.

Die Absorptionsrate von Mangan aus der Nahrung beträgt unter physiologischen Bedingungen zwischen 3-8 %. Bei Säuglingen und Kleinkindern, bei schlechtem Manganversorgungszustand oder geringer Manganzufuhr kann diese auch höher liegen [8, 14, 17]. Bei bedarfsübersteigendem Angebot an Mangan sinkt deren Bioverfügbarkeit [8].

Die Höhe der Manganresorption wird durch zahlreiche Nahrungsbestandteile beeinflusst [5, 8, 14, 17, 21, 41]:

• Calcium – mehreren Studien zur Folge führt eine Calciumsubstitution in Höhe von 500 mg/Tag zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Mangan, wobei Calciumphosphat und -carbonat den größten und Calcium aus Milch den geringsten Effekt hatten; einige andere Studien zeigten nur mininale Effekte einer Calciumsupplementation auf den Manganmetabolismus [28]
• Magnesium – bei einer Magnesiumsupplementation von etwa 200 mg/Tag ist die Manganresorption erniedrigt [32]
• Phosphat – Phosphate aus der Nahrung, wie aus Wurstwaren, Schmelzkäse und Softdrinks, beeinträchtigen die intestinale (den Darm betreffend) Aufnahme von Mangan
• Phytinsäure, Oxalsäure, Tannine – Phytate aus Getreide, Hülsenfrüchten etc., Oxalate, beispielsweise aus Kohlgemüse, Spinat und Süßkartoffeln, sowie Tannine aus Tee setzen die Bioverfügbarkeit von Mangan herab [32]
• Eisen – gegenseitige Hemmung der Absorption [24, 27, 37, 39, 41, 43] → Eisen und Mangan konkurrieren um gleiche Absorptions- und Transportmechanismen, beispielsweise um den DMT-1 [20, 24, 37, 39, 43]
  • Die Manganresorption aus einer Mahlzeit sinkt mit steigendem Eisengehalt der Nahrung, da die DMT-1-Expression in den Enterozyten (Zellen des Dünndarmepithels) herunterreguliert wird [24, 30, 41, 43]
  • Nach Davis und Greger (1992) geht eine Eisensubstitution – 60 mg/Tag für 4 Monate – mit einem erniedrigten Mangan-Serumspiegel und einer reduzierten Aktivität der manganabhängigen Superoxid-Dismustase (MnSOD) in den Leukozyten (weiße Blutkörperchen) einher, was auf einen verminderten Manganstatus hinweist [9, 43]
  • Die individuelle Eisenversorgung ist ein wesentlicher Einflussfaktor auf die Bioverfügbarkeit von Mangan. Liegt ein Eisenmangel vor, kann die Manganresorption um das 2-3-fache erhöht sein, da der DMT-1 in den Enterozyten vermehrt exprimiert wird. "Volle Eisenspeicher" – messbar durch den Ferritin (Eisenspeicherprotein)-Serumspiegel – sind hingegen mit einer Abnahme der intestinalen Manganaufnahme verbunden – aufgrund der Downregulation (Herunterregulierung) der zellulären DMT-1-Synthese [19, 24, 37, 41, 43]. Vor dem Hintergrund, dass bei Männern im Vergleich zu Frauen in der Regel höhere Eisenspeicher nachweisbar sind, resorbieren Männer generell weniger Mangan als Frauen [18].
• Cobalt – Cobalt und Mangan behindern ihre intestinale Resorption gegenseitig, da beide Übergangsmetalle den DMT-1 verwenden

Daneben führt auch eine zu hohe Zufuhr von Ballaststoffen, von den Spurenelementen Cadmium und Kupfer, von raffinierten Kohlenhydraten, wie Industriezucker und Weißmehlprodukte, sowie ein erhöhter Alkoholkonsum zu einer verminderten Manganresorption [41]. Ebenso ist die Einnahme bestimmter Medikamente, wie von magnesiumhaltigen Antazida (Neutralisierung der Magensäure), Laxantien (Abführmittel) und Antibiotika, mit einer eingeschränkten intestinalen Manganaufnahme verbunden, sobald diese zusammen mit Mn-enthaltenden Lebensmitteln oder Supplementen zugeführt werden [26].

Im Gegensatz zu den oben aufgeführten Faktoren steigert Milch die Bioverfügbarkeit von Mangan [6].

Transport und Verteilung im Körper

Absorbiertes Mangan wird in freier Form oder gebunden an alpha-2-Makroglobuline (Proteine des Blutplasmas) über die Pfortader zur Leber transportiert. Dort gelangt der überwiegende Teil des Mangans in den enterohepatischen Kreislauf (Leber-Darm-Kreislauf), der die Abgabe von der Leber mit der Gallenflüssigkeit in den Darm, die erneute intestinale Resorption und den portalen Transport zur Leber beinhaltet. Ein geringer Teil des Mangans wird von der Leber in die Blutbahn abgegeben und nach einem Valenzwechsel von Mn²⁺ zu Mn³⁺, der durch Oxidation mittels Coeruloplasmin (alpha-2-Globulin des Blutplasmas) erfolgt, an Transferrin (beta-Globulin, das vorrangig für den Eisentransport verantwortlich ist) oder ein spezifisches Transportprotein, wie beta-1-Globulin, gebunden, um von extrahepatischen (außerhalb der Leber gelegenen) Geweben aufgenommen werden zu können [5, 8, 14, 37]. Da Mangan mit Eisen um die gleichen Transportproteine konkurriert, ist bei einem Eisenmangel die Bindung von Mangan an Transferrin erhöht, während diese bei einem Eisenüberschuss erniedrigt ist [20, 39]. Ein hoher Eisengehalt im Körper kann schließlich zu einer reduzierten Mangankonzentration in den Geweben und somit zu einer verminderten Aktivität manganabhängiger Enzyme führen [9, 39].

Mangan wird im Blutplasma auch als Bestandteil der Erythrozyten (rote Blutkörperchen) – gebunden an Porphyrin (aus vier Pyrrol-Ringen bestehender, organisch-chemischer Farbstoff) – transportiert [5].

Der Manganbestand des menschlichen Körpers beträgt etwa 10-40 mg. Die mittlere Gewebekonzentration von Mangan schwankt zwischen 0,17-0,28 mg/kg Körpergewicht und ist deutlich niedriger als die von Eisen und Zink. Rund 25 % des Gesamtkörpermangans befinden sich im Knochen, vor allem im Knochenmark. Hohe Mangankonzentrationen lassen sich zudem in Leber, Niere, Pankreas (Bauchspeicheldrüse), Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) und Darmepithel (Darmschleimhaut) nachweisen [5, 6, 8, 11, 14, 17, 37, 41]. Auch in den Haaren, der Muskulatur, der Milchdrüse und im Schweiß ist Mangan vorzufinden [5, 17, 37, 41]. Bei Kindern und jungen Tieren wird Mangan bevorzugt in bestimmten Hirnregionen konzentriert [8, 41].

Intrazellulär (innerhalb der Zellen) ist Mangan hauptsächlich in den Mitochondrien ("Energiekraftwerke" der Zellen) lokalisiert, wo das Spurenelement als integraler Bestandteil beziehungsweise Aktivator bestimmter Enzymsysteme, wie der Pyruvatcarboxylase (Gluconeogenese (Neubildung von Glucose aus organischen Nicht-Kohlenhydratvorstufen, wie Pyruvat)) beziehungsweise der Prolidase (Bereitstellung der Aminosäure Prolin für die Synthese von Kollagen (wichtigstes Strukturprotein der extrazellulären Matrix, wie der Knorpel, Knochen, Sehnen, Haut und Gefäße)) fungiert [5, 14, 33, 35, 37]. Weiterhin steht unter anderem in den Lysosomen (Zellorganellen, die Enzyme für den Abbau endogener (zelleigener) und exogener (zellfremder) Materialien – bakterielle, virale etc. – speichern) und im Zellkern ein Manganpool zur Verfügung [14].

Spezifische Speicherproteine, wie beispielsweise Ferritin für Eisen, sind für Mangan nicht bekannt. So wird das Spurenelement bei hohen Zufuhrmengen im Gegensatz zu Eisen und Kupfer nicht in der Leber gespeichert, sondern akkumuliert (reichert sich an) in bestimmten Geweben, wie im Gehirn. Aus diesem Grund wirkt Mangan in hohen Dosen toxisch (giftig) [4, 6, 14, 17]. Manganintoxikationen durch eine überhöhte Aufnahme mit der Nahrung konnten bisher nicht beobachtet werden [11, 14, 17, 21, 29, 37, 41]. Bei der Zufuhr von stark manganhaltigem Trink- und Mineralwasser (maximal zulässige Mangankonzentration in Trinkwasser: 0,05 mg/l [15]), bei langjähriger Einnahme von Mangansupplementen und bei beruflich bedingter chronischer Exposition – Inhalation von Mn-haltigen Stäuben oder Dämpfen (> 1 mg/m³ Luft) in Manganminen, Braunsteinmühlen, Metallhütten, Fabriken der Metallindustrie und Mn-verarbeitenden Betrieben – kann es jedoch zu einer Intoxikation mit dem Spurenelement kommen, vor allem bei Kindern aufgrund der bevorzugten Ansammlung von Mangan im Gehirn [5, 6, 7, 14, 21, 25, 29, 30, 34, 37, 41, 45, 47]. Mangan aus Trinkwasser und Supplementen ist besser verfügbar als aus Lebensmitteln, wodurch es zu einer höheren Akkumulation des Spurenelements im Körper, vorrangig im Gehirn, kommt. Über die Atemwege inhalierte Manganpartikel werden im Gegensatz zu intestinal resorbiertem Mangan direkt zum Gehirn transportiert, ohne zuvor in der Leber metabolisiert (verstoffwechselt) zu werden [10]. Hohe Konzentrationen an Mn³⁺ führen zur oxidativen Umwandlung des Neurotransmitters Dopamin zu einer Trihydroxyverbindung, die dopaminsynthetisierende Nervenzellen im Zentralnervensystem (ZNS) schädigt [6].

Die Symptome einer Manganintoxikation resultieren demnach aus einem Dopaminmangel und betreffen insbesondere das ZNS. Daneben können auch Schäden in Leber, Pankreas (Bauchspeicheldrüse) und Lunge – Husten, Bronchitis (Entzündung der Bronchien) und Pneumonie (Lungenentzündung) durch inhalierte Manganpartikel – auftreten. Bei einer leichten Manganintoxikation kommt es zu unspezifischen Beschwerden, wie starke Schweißbildung, Müdigkeit und Schwindel. Bei höheren Manganmengen stehen zentralnervöse Symptome im Vordergrund, beginnend mit Apathie (Teilnahmslosigkeit), Asthenie (Schwäche), Anorexie (Appetitverlust), Insomnie (Schlafstörungen) und Myalgie (Muskelschmerzen) bis hin zu Sensibilitätsstörungen, Reflexabweichungen, Muskelkrämpfe und Gangunsicherheit mit Latero-, Pro- und Retropulsion (Fallneigung zur Seite, nach vorn, nach hinten). Im späten Stadium können dem Morbus Parkinson (neurologische Erkrankung, gekennzeichnet durch einen Mangel an Dopamin) ähnliche Symptome, wie Rigor (Muskelstarre), Tremor (Muskelzittern), posturale Instabilität (Haltungsinstabilität), Bradykinese (verlangsamte Bewegungen) bis hin zur Akinese (Bewegungslosigkeit), und/oder psychische Störungen, wie Reizbarkeit, Aggressivität, Depression, Desorientiertheit, Gedächtnisverlust und Halluzinationen, beobachtet werden – "manganic madness", sogenannter Manganismus. Diese Symptome sprechen teilweise auf eine Therapie mit L-Dopa (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin zur endogenen Dopaminsynthese) an [1, 4, 5, 6, 14, 21, 30, 37, 38, 40, 41].

Neben Personen, die über viele Jahre berufsbedingt Manganpartikel inhaliert oder Mn-reiches Trink- und Mineralwasser beziehungsweise Mn-haltige Supplemente aufgenommen haben, besteht auch bei folgenden Personengruppen beziehungsweise Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für eine Manganintoxikation:

• Personen, insbesondere Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder, mit totaler parenteraler Ernährung (TPE, Form der künstlichen Ernährung, bei der der Magen-Darm-Trakt umgangen wird) – eine zu hohe Mangankonzentration der Infusionslösung und/oder eine Kontamination der Nährlösung mit Mangan kann eine Intoxikation verursachen [12, 16]; Säuglinge mit einer Mn-haltigen TPE sind einer etwa 100-fach höheren Mangankonzentration ausgesetzt als gestillte Säuglinge [2]
• Chronische Lebererkrankungen – die beeinträchtigte Bildung der Gallenflüssigkeit in der Leber und reduzierte Abgabe in den Darm führt zu einer verminderten Manganausscheidung mit dem Stuhl mit der Folge einer gesteigerten Mangan-Serumkonzentration [5, 26, 31]
• Neugeborene – bevorzugte Konzentrierung von Mangan im Gehirn, einerseits durch die erhöhte Expression von Transferrinrezeptoren in sich entwickelnden Nervenzellen und andererseits durch die eingeschränkte Elimination von Mangan mit den Fäzes (Stuhl) infolge der noch nicht vollständig ausgereiften Leberfunktion, Galle zu produzieren [21]
• Kinder – im Gegensatz zu Erwachsenen weisen Säuglinge und Kinder eine höhere intestinale Manganresorption und niedrigere biliäre (die Galle betreffend) Manganexkretion (Manganausscheidung) auf [34]
• Ältere Menschen (> 50 Jahre) – sind im Vergleich zu jungen Erwachsenen häufiger von Lebererkrankungen betroffen, die mit einer verminderten Manganausscheidung und erhöhten Mangan-Serumkonzentration einhergehen [26, 31]
• Eisenmangel – Manganabsorption ist gesteigert, da der DMT-1 vermehrt in die Bürstensaummembran der Enterozyten (Zellen des Dünndarmepithels) eingebaut wird [3, 19, 24, 37, 43]

Aufgrund des hohen Intoxikationsrisikos wurde für jede Altersgruppe ein spezifischer UL (engl.: Tolerable Upper Intake Level – Höchstmenge eines Mikronährstoffs, die bei nahezu allen Personen jeden Alters bei täglicher Zufuhr keinerlei Nebenwirkungen hervorruft) für Mangan festgesetzt. Dem FNB (engl.: Food and Nutrition Board, Institute of Medicine) zur Folge liegt der UL für Kinder von 1-3, 4-8 beziehungsweise 9-13 Jahren bei 2 mg, 3 mg beziehungsweise 6 mg/Tag, für Jugendliche (14-18 Jahre) bei 9 mg/Tag und für Erwachsene (≥ 19 Jahre) bei 11 mg/Tag [21]. Für Säuglinge (0-12 Monate) konnte bisher kein UL für Mangan festgelegt werden. Hier sollte die Manganzufuhr ausschließlich durch Muttermilch beziehungsweise Muttermilchersatznahrungen und Lebensmittel erfolgen [21]. Da ältere Menschen (> 50 Jahre) unter anderem aufgrund des häufigeren Vorkommens von Lebererkrankungen anfälliger für eine Manganintoxikation sind als junge Erwachsene, hat die nationale Sachverständigengruppe des Vereinigten Königreichs für diese Altersklasse eine "Acceptable Total Manganese Intake" (sichere Höchstmenge von Mangan, die bei täglicher, lebenslanger Zufuhr aus allen Quellen keine Nebenwirkungen verursacht) von 8,7 mg/Tag festgesetzt [22].

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Mangan erfolgt zum größten Teil über die Galle mit der Fäzes (Stuhl) (99 %) und nur geringfügig über die Niere mit dem Urin (< 0,1 %) [5, 11, 14, 17, 23, 37, 41].

Die Manganexkretion verläuft beim Menschen zweiphasig mit Halbwertzeiten von 13-34 Tagen [5, 27, 46].

Die Manganhomöostase wird vornehmlich durch die Anpassung der endogenen (körpereigenen) Exkretion, weniger durch die intestinale Absorption reguliert [6, 14, 37]. Dabei ist die Leber von entscheidender Bedeutung, die Mangan in variabler Menge – je nach Versorgungszustand – mit der Gallenflüssigkeit in den Darm abgibt. Bei einem Manganüberschuss übersteigt die Ausscheidung die intestinale Rückresorption, während im Mangel mehr Mangan im Darm reabsorbiert als über die Fäzes ausgeschieden wird [14, 37]. Bei Neugeborenen ist diese homöostatische Regulation noch nicht vollständig ausgereift [14].

Im Gegensatz zur Manganresorption bleibt die Manganausscheidung von der endogenen Versorgungslage anderer chemisch ähnlicher Spurenelemente unbeeinflusst, wie Studien mit radioaktiv markiertem Mangan zeigen konnten [14].

Des Weiteren wurden die folgenden Fachbücher für die Verfassung dieses Artikels herangezogen [48, 49].

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