Folsäure (Folat) – Definition, Synthese, Resorption, Transport und Verteilung

Folsäure oder Folat (Synonyme: Vitamin B9, Vitamin B11, Vitamin M) ist der Oberbegriff für ein hydrophiles (wasserlösliches) Vitamin. Das wissenschaftliche Interesse an diesem Vitamin begann im Jahre 1930, als von Lucy Wills in Leber, Hefen und Spinat ein Faktor entdeckt worden ist, der wachstumsfördernd und antianämisch (Blutarmut vorbeugend) wirkt. In Versuchen an Affen konnte 1938 durch Day gezeigt werden, dass eine entsprechende Mangelnahrung die Symptome einer Anämie (Blutarmut) auslöst und diese durch Gabe von Hefe und Leberpräparaten wieder beseitigt werden können. Diesen heilenden, in Hefe und Leber enthaltenen Faktor nannte man zunächst Vitamin M (engl.: monkey, zu deutsch: Affe). Die Isolierung dieses Faktors aus Spinatblättern gelang im Jahre 1941 durch Snell et al. Abgeleitet vom lateinischen Begriff folium (= Blatt) wurde dieser Substanz der Name »Folsäure« gegeben [2, 10, 18].

In der heutigen Zeit ist jedoch bekannt, dass der ursprünglich als Folsäure bezeichnete wachstumsstimulierende und antianämische (Blutarmut vorbeugend) Faktor in der Form nicht in der Natur vorkommt und es sich bei der Isolierung um ein künstliches Produkt handelte [18].
Folsäure besitzt eine heterozyklische Struktur, bestehend aus einem stickstoffhaltigen Pteridinring, der über seine Methylgruppe am C6-Atom mit der Aminogruppe des para-Aminobenzoesäurerings verbunden ist – Pteroinsäure. Am Carboxylende der p-Aminobenzoesäure ist über eine Peptidbindung (Bindung zwischen einer Carboxyl- und Aminogruppe) ein Glutaminsäuremolekül gebunden. Die chemische Bezeichnung der Folsäure lautet daher Pteroylmonoglutaminsäure beziehungsweise Pteroylmonoglutamat (PteGlu) [2, 10, 18, 21].

Die in der Natur nicht vorkommende Folsäure ist von den Folaten klar zu unterscheiden [5-8, 11, 17].

Folate sind Teil biologischer Systeme und kommen somit auf natürliche Weise in Lebensmitteln vor. Im Vergleich zu Folsäure bestehen Folate ebenfalls aus einem Pteridin- und p-Aminobenzoatmolekül – Pteroinsäure – sowie einem Glutamatrest. Letzterer kann jedoch an seiner gamma-Carboxylgruppe mit weiteren Glutamatmolekülen konjugiert sein, sodass je nach Anzahl der Glutamylreste Pteroylmonoglutamat (PteGlu) oder Pteroylpolyglutamate (PteGlu_2-7) auftreten. Der Pteridinring liegt in oxidierter, dihydrierter (Addition 2er Wasserstoffatome) beziehungsweise tetrahydrierter (Addition von 4 Wasserstoffatomen) Form vor. Schließlich unterscheiden sich Folate untereinander durch die Länge der Glutamylkette, den Hydrierungsgrad (Anzahl der Wasserstoffatome) des Pteridinmoleküls und die Substitution (Austausch) verschiedener C₁-Einheiten (1-Kohlenstoffeinheiten), wie Methyl-, Formaldehyd- und Formiatreste, am N5- und N10-Atom [1-3, 9, 10, 15, 18, 21].

Die biologisch aktive Form von Vitamin B9 ist das 5,6,7,8-Tetrahydrofolat (THF) und deren Derivate (Abkömmlinge) [2, 3, 9, 10, 15, 18, 21]. THF ist die entscheidende Coenzymform und fungiert als Akzeptor (Empfänger) und Überträger von C₁-Einheiten, wie Methylgruppen, Hydroxymethylgruppen (aktivierter Formaldehyd) und Formylgruppen (aktivierte Ameisensäure), insbesondere im Protein- und Nukleinsäurestoffwechsel [1-3, 9, 15, 18]. Die C₁-Reste, die aus verschiedenen Stoffwechselreaktionen stammen, werden an THF gebunden – THF-C₁-Verbindung – und mit deren Hilfe auf geeignete Akzeptoren (Empfänger) übertragen [1, 3, 18]. Die verschiedenen THF-C₁-Verbindungen, die sich durch ihre Oxidationsstufe unterscheiden, sind ineinander umwandelbar [18].

Im menschlichen Organismus kommen folgende THF-C₁-Verbindungen vor [2, 18]

• THF mit dem C₁-Rest Formiat (Ameisensäure)
  • 10-Formyl-THF
  • 5-Formyl-THF
  • 5,10-Methenyl-THF
  • 5-Formimino-THF
• THF mit dem C₁-Rest Formaldehyd (Methanal)
  • 5,10-Methylen-THF
• THF mit dem C₁-Rest Methanol
  • 5-Methyl-THF

Folsäure weist im Vergleich zu den natürlichen Folat-Verbindungen die höchste Stabilität und Oxidationsstufe auf und wird als Reinsubstanz nahezu quantitativ (vollständig) resorbiert. Aus diesem Grund findet sie nach synthetischer Herstellung Anwendung in Vitaminpräparaten, Medikamenten und bei der Anreicherung von Lebensmitteln [9, 18].
Inzwischen gelingt es, auch natürliche Folate synthetisch herzustellen, wie das Monoglutamat 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF, Calcium-L-Methylfolat). Entsprechend den Ergebnissen von Studien zur Bioverfügbarkeit und Senkung des Homocysteinspiegels (natürlich vorkommende Aminosäure, die in erhöhter Konzentration die Blutgefäße schädigen kann) ist die biologische Wirkform 5-MTHF gleichwertig zu Folsäure – 1 µg 5-MTHF sind 1 µg synthetischer Folsäure äquivalent (gleichwertig) [17, 19]. Langzeitstudien, die den Einfluss der Gabe von Folsäure beziehungsweise 5-MTHF auf die Folatkonzentration in den Erythrozyten (rote Blutkörperchen) untersucht haben, zeigten sogar eine signifikante Überlegenheit des natürlichen 5-MTHF [13, 14].
Da nach dem wissenschaftlichen Gremium der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (engl.: European Food Safety Authority, EFSA 2004) gegen die Verwendung von 5-MTHF als Folatquelle in Lebensmitteln keine Sicherheitsbedenken bestehen und die synthetisierbare Naturform seit Februar 2006 für den Einsatz in diätetischen Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln zugelassen ist, kann 5-MTHF anstelle von Folsäure verwendet werden [22, 23, 24].

Resorption

Folate sind sowohl in tierischen als auch pflanzlichen Lebensmitteln vorzufinden und liegen dort als Pteroylmonoglutamate, vor allem aber als Pteroylpolyglutamate (60-80 %) vor. Diese müssen vor der Absorption im Duodenum (Zwölffingerdarm) und proximalen Jejunum (oberen Leerdarm) enzymatisch aufgespalten werden. Die Hydrolyse (Spaltung durch Reaktion mit Wasser) erfolgt durch eine gamma-Glutamyl-Carboxypeptidase (Konjugase) an der Bürstensaummembran der Enterozyten (Zellen des Darmepithels), die Polyglutamylfolat in Monoglutamylfolat umwandelt. Letzteres wird durch einen aktiven Glucose- und Natrium-abhängigen Carriermechanismus nach einer Sättigungskinetik in die intestinalen Mukosazellen (Schleimhautzellen des Darms) aufgenommen. 20-30 % der Monoglutamylfolate werden unabhängig von der Folatdosis über einen passiven Transportmechanismus resorbiert (aufgenommen) [1-3, 10, 18, 20, 21].

Während Pteroylmonoglutamate, wie die synthetische Folsäure, nahezu vollständig resorbiert werden (> 90 %), weisen die Polyglutamatverbindungen aufgrund der unvollständigen enzymatischen Spaltung infolge der begrenzten Konjugaseaktivität eine Absorptionsrate von nur etwa 20 % auf [2, 5-8, 10-12, 16, 18]. Da der Folatgehalt und das Verhältnis von Mono- zu Polyglutamaten in den einzelnen Lebensmitteln sehr stark schwankt und die Vitaminverluste bei der Nahrungszubereitung schwer kalkulierbar sind, lassen sich keine präzisen Angaben zur tatsächlichen Folatabsorption machen. Entsprechend den aktuellen Referenzwerten ist für die in der Nahrung enthaltenen Folatverbindungen von einer Bioverfügbarkeit von etwa 50 % auszugehen [5, 10, 11, 16]. Aus der unterschiedlichen Resorptionsrate von Mono- und Polyglutaminsäureverbindungen ergibt sich der Begriff des Folatäquivalents (FÄ) [18].

Der Äquivalentbegriff ist wie folgt definiert [2, 10, 12, 18]

• 1 µg FÄ = 1 µg Nahrungsfolat
• 1 µg Nahrungsfolat = 0,5 µg synthetische Folsäure
• 1 µg synthetische Folsäure = 2 µg Nahrungsfolat (beziehungsweise 2 µg FÄ)

Die Resorption von Vitamin B9 ist ein vom pH-Wert abhängiger Prozess mit einem Resorptionsmaximum bei pH 6,0 [1, 18]. Neben dem pH-Wert beeinflusst auch die Freisetzung der Folate aus der Zellstruktur, die Art der Lebensmittelmatrix (Lebensmittelbeschaffenheit) und das Vorhandensein anderer Nahrungsinhaltsstoffe, wie organische Säuren, folatbindende Proteine, reduzierende Stoffe und Konjugase-inhibierende Faktoren, die Bioverfügbarkeit von Vitamin B9 [1, 2, 4, 16, 20]. So werden Folate aus tierischen Lebensmitteln aufgrund ihrer Bindung an Proteine besser resorbiert als aus Nahrungsmitteln pflanzlicher Herkunft [2, 18, 21].

Absorbiertes Monoglutamylfolat wird in den Enterozyten (Zellen des Darmepithels) durch zwei Reduktionsschritte über 7,8-Dihydrofolat (DHF) zum metabolisch aktiven 5,6,7,8-THF umgewandelt, das teilweise in methylierter (5-MTHF) und formylierter (10-Formyl-THF) Form, hauptsächlich jedoch ohne C₁-Substituent als freies THF, über die Pfortader zur Leber gelangt [4, 18].

Transport und Verteilung im Körper

In der Leber erfolgt die Methylierung von Tetrahydrofolat. Geringfügig kommt es auch zu Formylierungsreaktionen, sodass Vitamin B9 im Blut überwiegend in Form von 5-MTHF (> 80 %) und im geringen Umfang als 10-Formyl-THF und freies THF zirkuliert. Während die 10-Formyl-THF-Konzentration im Serum beim gesunden Erwachsenen konstant ist, ist diese im rasch wachsenden Gewebe erhöht [18, 21].

Im Blutserum sind 50-60 % der Folatverbindungen mit niedriger Affinität (Bindungsstärke) unspezifisch an Albumin, alpha-Makroglobulin und Transferrin gebunden. Daneben existiert ein spezifisches Folatbindungsprotein, das die Serumfolate mit hoher Affinität, jedoch nur in sehr geringen Mengen (Pikogramm (pg)-Bereich) bindet [2, 3, 21]. Hauptaufgabe dieses Bindungsproteins ist der Transport oxidierter Folate zur Leber, wo es zur Reduktion zum biologisch aktiven THF kommt [2, 3]. Die Beobachtung, dass Frauen bei Einnahme oraler Kontrazeptiva (Antibabypille) und in der Schwangerschaft einen höheren Spiegel der Folatbindungsproteine aufweisen als Männer und Kinder, lässt einen hormonellen Einfluss vermuten [3, 21].
Der Serumfolatspiegel beträgt unter Basalbedingungen zwischen 7-17 ng/ml und wird vom Zeitpunkt der letzten Nahrungszufuhr (Dauer der Nahrungskarenz), Höhe der Folataufnahme sowie von der individuellen Folatversorgung bestimmt [2, 3, 18, 21].

Die im Blut zirkulierenden Monoglutamylfolate, vorrangig 5-MTHF, werden nach den Gesetzen der Sättigungskinetik in die Erythrozyten (rote Blutkörperchen) und peripheren Zellen aufgenommen, wobei ein spezielles, in der Zellmembran lokalisiertes Carrierprotein den Transport vermittelt [2, 3, 18]. Reduzierte Folate haben eine deutlich höhere Affinität zu diesem transmembranen Transportprotein als oxidierte Folate [3]. Die Passage der Monoglutamatverbindungen des Vitamins B9 durch die Blut-Hirn-Schranke (im Gehirn vorhandene physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und Zentralnervensystem) erfolgt vermutlich ebenfalls nach der Sättigungskinetik. Die cerebrospinale Flüssigkeit (Liquor cerebrospinalis, Hirn-Rückenmarksflüssigkeit) weist einen zwei- bis dreimal höheren Folatspiegel auf als das Blutserum [18].

Intrazellulär werden die Pteroylmonoglutamate in die Polyglutamatform (PteGlu_2-7), vor allem in Penta- oder Hexaglutamate, überführt, da sie nur in dieser Form retiniert (zurückgehalten) beziehungsweise gespeichert werden können [18]. Dazu muss 5-MTHF zunächst demethyliert werden (enzymatische Abspaltung der Methylgruppe) – ein Prozess, der Vitamin B12-abhängig ist –, um anschließend von der Polyglutamatsynthetase (Enzym, das Glutamatgruppen überträgt) umgesetzt werden zu können [2, 3, 18].
In den Erythrozyten (rote Blutkörperchen) besteht Polyglutamyl-THF, das eine hohe Affinität zum Desoxyhämoglobin (sauerstoffarme Form des Hämoglobins) besitzt, meist aus 4-7 Glutaminsäuremolekülen. Die Folatkonzentration der Erythrozyten übersteigt den Folatgehalt im Serum etwa um das 40-Fache (200-500 ng/ml) [18]. In reifen Erythrozyten hat Vitamin B9 keinerlei Stoffwechselaufgaben, sondern lediglich Speicherfunktion. Im Gegensatz zu den Retikulozyten ("jugendliche" Erythrozyten), die wesentliche Folatmengen inkorporieren (aufnehmen), sind reife Erythrozyten (rote Blutkörperchen) weitgehend impermeabel (undurchlässig) für Folat. Aus diesem Grund gibt der Erythrozytenfolatspiegel den Vitamin B9-Status zuverlässiger wieder als der stark fluktuierende (schwankende) Serumfolatspiegel [3].

Vitamin B9 findet sich in allen Geweben, wobei das Verteilungsmuster eine Abhängigkeit von der Mitoserate (Zellteilungsrate) der Gewebe zeigt – Zellsysteme mit hoher Teilungsrate, wie Blut- und Epithelzellen, weisen hohe Folatkonzentrationen auf. Der Gesamtkörpergehalt an Folat beträgt beim Menschen 5-10 mg, wovon die Hälfte in der Leber, vor allem in Form von 5-MTHF und geringfügig als 10-Formyl-THF, lokalisiert ist. Die Leber ist das Hauptspeicherorgan und reguliert die Versorgung anderer Organe. Die biologische Halbwertszeit (Zeit, in der die Konzentration eines Stoffes durch biologische Prozesse auf die Hälfte abgesunken ist) von Vitamin B9 liegt bei etwa 100 Tagen [11, 18, 21].
Aufgrund der geringen Körperreserven kann der Vitamin B9-Serumspiegel unter folatfreier Ernährung nur 3-4 Wochen aufrechterhalten werden. Hält der Entzug von Nahrungsfolat an, kommt es nach Abfall der Folat-Serumkonzentration innerhalb von 10-12 Wochen zur Übersegmentierung ("Rechtsverschiebung") neutrophiler Granulozyten (weiße Blutkörperchen, die Teil der angeborenen Immunabwehr sind), nach 18 Wochen zur Verminderung des Erythrozytenfolatspiegels und nach 4-5 Monaten zur Manifestation (Ausprägung) der megaloblastären Anämie (Blutarmut mit überdurchschnittlich großen, kern- und hämoglobinhaltigen Vorläuferzellen der Erythrozyten im Knochenmark), die sich im Blutbild als hyperchrome, makrozytäre Anämie (Synonym: megaloblastäre Anämie; Anämie (Blutarmut) infolge von Vitamin B12-, Thiamin- oder Folsäuremangel, die zu einer Einschränkung der Erythropoese  (Produktion roter Blutkörperchen) führt) äußert [2, 18].

Ausscheidung

Die mit der Galle ausgeschiedene Menge von 10-90 µg Monoglutamylfolat/Tag unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf (Leber-Darm-Kreislauf) und wird nahezu quantitativ rückresorbiert. Erkrankungen des Dünndarms oder die Resektion (operative Entfernung) bestimmter Darmabschnitte beeinträchtigen die enterale Rückresorption [18].
Der schnell verfügbare, vergleichsweise große biliäre (die Galle betreffend) Folatmonoglutamatpool – Folatkonzentration in der Galle übersteigt die im Blutplasma um das 10-fache – reguliert gemeinsam mit dem kleinen intrazellulären Folatpool (Speicherung in Leber und extrahepatischen Geweben) kurzfristige Schwankungen in der alimentären Vitamin B9-Zufuhr – Folat-Homöostase (Aufrechterhaltung eines konstanten Folat-Serumspiegels) [2, 3].

Bei physiologischer (für den Stoffwechsel normaler) Folatzufuhr werden täglich nur 1-12 µg (etwa 10-20 % der absorbierten Menge an Folatmonoglutamat) in Form von Folsäure, 5-MTHF, 10-Formyl-THF und inaktiven Abbauprodukten, wie Pteridin und Acetamidbenzoylglutamat-Derivat, über die Niere eliminiert, der Großteil des Vitamins wird tubulär reabsorbiert (Rückresorption durch die Nierenkanälchen) [18]. Eine Unterversorgung an Vitamin B9 lässt durch Stimulation der tubulären Reabsorption die renale (die Niere betreffende) Ausscheidung sinken [2, 3].

Die Menge an Folatverbindungen, die mit den Fäzes (Stuhl) ausgeschieden wird, ist schwer zu beurteilen, da neben nicht resorbiertem Vitamin B9 auch immer mikrobiell synthetisierte Folate (durch Bakterien gebildetes Vitamin B9 in distalen (unteren) Darmabschnitten) fäkal ausgeschieden werden. Es wird angenommen, dass sich in den Fäzes 5- bis 10-fach höhere Folatmengen als in der aufgenommenen Nahrung befinden [1, 10, 11, 18].

Des Weiteren wurden die folgenden Fachbücher für die Verfassung dieses Artikels herangezogen [25, 26].

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